CODEÍNA
Farmacocinética
Absorção pela via de exposição
A codeína e os seus sais são bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Após ingestão, o pico dos níveis plasmáticos é atingido ao fim de 1 hora. A biodisponibilidade é de cerca de 50% [10].
Em contraste com a morfina, a codeína é 2/3 efetiva, tanto pela via oral como pela via parentérica, como analgésico e depressor respiratório. Assim, o rácio da potência é superior devido ao efeito de primeira passagem hepática [10].
Distribuição pela via de exposição
O volume de distribuição após administração oral é de 3,5 L/Kg e após injeção intramuscular é de 2,6 L/Kg. A ligação da codeína às proteínas plasmáticas no soro humano varia entre 7 e 25% [10].
Metabolismo
A codeína é principalmente metabolizada no fígado com uma taxa de metabolização de 30 mg por hora. Aproximadamente 80% da codeína administrada é convertida em metabolitos inativos [11].
Por N-desmetilação via CYP3A4 a codeína é convertida em norcodeína. Por glucuronidação via UDP-glucuronosiltransferase a codeína é metabolizada a codeína-6-glucuronideo. A O-metilação da codeína em morfina pela CYP2D6 é a via metabólica minoritária. No entanto, é essencial para a atividade opioide da mesma, metabolizando cerca de 5 a 10% da codeína administrada. Por sua vez, a morfina sofre uma reação de glucuronidação, originando os seguintes metabolitos: morfina-3-glucuronideo e morfina-6-glucuronideo. Ao contrário do metabolito morfina-3-glucuronideo, o metabolito morfina-6-glucuronideo tem propriedades analgésicas [11].
A via de metabolização pela CYP2D6 é essencial para a atividade opioide da codeína [10].
Metabolismo da codeína.
Eliminação e excreção
A clearance sistémica da codeína total é 10 a 15 mL/min/Kg. 86% do fármaco é excretado em 24 horas, principalmente pela urina como norcodeína e morfina livre e conjugada. Quantidades insignificantes de codeína e dos seus metabolitos são encontradas nas fezes [10].
Dos 86% excretados após ingestão via oral, 40 a 70% é codeína livre ou conjugada, 10 a 20% é norcodeína livre ou conjugada; o fármaco inalterado é responsável por 6 a 8% da dose excretada na urina durante 24 horas, mas pode aumentar para 10% se o pH da urina diminuir [10].
Após injeção intramuscular, 15 a 20% do fármaco é excretado inalterado na urina ácida em 24 horas [10].
Pequenas quantidades são excretadas na bílis [10].
A semivida plasmática da codeína é de 2,5 a 4 horas [10].
Farmacodinâmica
A codeína causa supressão do reflexo da tosse por um efeito direto no centro da tosse no cérebro [12,13].
A analgesia induzida pelos opioides é devida à sua ação em vários locais do Sistema Nervoso Central (SNC) e envolve diversos sistemas de neurotransmissores [12].
Apesar dos opioides não alterarem o limiar ou a responsividade das terminações dos neurónios aferentes à estimulação nociva (noxious stimulus) ou diminuírem a condução do impulso nervoso nas fibras periféricas, estes podem diminuir a condução dos impulsos das fibras aferentes primárias na entrada destas no cordão espinal, bem como a atividade noutras terminações sensoriais [12].
Há locais de ligação (recetores µ) dos opioides nas terminações dos axónios dos neurónios primários do cordão espinal e também no núcleo espinal do nervo trigémeo [12].
Por ligação aos recetores opioides µ a codeína exerce os seguintes efeitos: analgesia supraespinal e espinal, sedação, inibição da respiração, redução do trânsito gastrointestinal, modulação da libertação de hormonas e neurotransmissores [9].
Locais de ação dos analgésicos opióides. Adaptado de (e)
Pensa-se que os análogos da morfina, como a codeína, atuam nestes recetores reduzindo a libertação de neurotransmissores, como a substância P, que medeia a transmissão dos impulsos da dor [12,14].
[9] Katzung B, Trevor A. Basic & Clinical Pharmacology, Thirteenth Edition, SMARTBOOKTM: McGraw-Hill Education; 2014.
[10] Codeine|6. Kinetics. Acedido em 14/05/2016 através de: http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/codeine.htm#SectionTitle:1.3.
[11] Gasche, Yvan, et al. "Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism." New England Journal of Medicine 351.27 (2004): 2827-2831.
[12] Codeine|Mechanism of Action. Acedido em 14/05/2016 através de: https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~3kuGFJ:3.
[13] McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service-Drug Information 1998. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1998 (Plus Supplements), p.2230.
[14] Chabner B, Brunton L, Knollman B. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition: McGraw-Hill Education; 2011.
(e) Adaptado de: Al-Hasani, Ream, and Michael R. Bruchas. "Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior." The Journal of the American Society of Anesthesiologists 115.6 (2011): 1363-1381.